Γυρίζοντας στην Κωνσταντινούπολη, ο διάσημος Βέλγος ντετέκτιβ Ηρακλής Πουαρό από μια αποστολή που είχε αναλάβει στο Χαλέπι της Συρίας, λαμβάνει ένα τηλεγράφημα στο ξενοδοχείο όπου καταλύει, που τον αναγκάζει να φύγει -όσο το δυνατόν συντομότερα- για το Λονδίνο. Προσπαθεί να κλείσει μια θέση στο Οριάν Εξπρές, που αναχωρεί μερικές ώρες αργότερα, αλλά το τρένο είναι πλήρες. Ωστόσο, με τη βοήθεια του συμπατριώτη του, και διευθυντή της εταιρείας του Οριάν Εξπρές, κυρίου Μπουκ, καταφέρνει να βρει κρεβάτι, σε μια κουκέτα δεύτερης θέσης.
Λίγο μετά την αναχώρηση, ο Πουαρό γνωρίζεται με έναν Αμερικανό επιχειρηματία, τον Σάμιουελ Ράτσετ, ο οποίος αναγνωρίζοντας τον διάσημο ντετέκτιβ, του ζητά να τον προσλάβει σαν υπεύθυνο για την ασφάλειά του, αλλά ο Πουαρό αρνείται. Τη δεύτερη νύχτα του ταξιδιού, ο κύριος Μπουκ βρίσκει και προσφέρει στον Πουαρό μια κουκέτα πρώτης θέσης στο βαγόνι που θα συνεχίσει μετά το Παρίσι, για το Καλαί της Γαλλίας. Έτσι, ο Πουαρό βρίσκεται να κοιμάται ακριβώς δίπλα στην καμπίνα του κυρίου Ράτσετ.
Το βαγόνι του εστιατορίου στο Οριάν Εξπρές.
Το επόμενο πρωί και ενώ το τρένο είναι σταματημένο έξω από την πόλη Βίνκοβιτς του τότε Βασιλείου της Γιουγκοσλαβίας -σημερινής ανατολικής Κροατίας- καθώς το χιόνι έχει κλείσει τις γραμμές, ο Πουαρό ειδοποιείται από τον κύριο Μπουκ ότι ο Ράτσετ βρέθηκε νεκρός. Ο κύριος Μπουκ ζητά από τον Πουαρό να ερευνήσει τη δολοφονία, έτσι ώστε μόλις φτάσουν στο Βίνκοβιτς, να παραδώσουν τον ένοχο στις αρχές και να σταματήσουν εν τη γενέσει της μια φήμη που ίσως έβλαπτε το κύρος της εταιρείας. Ο Πουαρό δέχεται, και με τη βοήθεια ενός Έλληνα γιατρού, που τυχαίνει να ταξιδεύει και αυτός με το Οριάν Εξπρές, του δόκτορα Κωνσταντίνου, κάνουν νεκροψία στο πτώμα και ερευνούν το βαγόνι του Ράτσετ. Κατά τη διάρκεια της έρευνας, ο Πουαρό, ανακαλύπτει ένα μισοκαμμένο σημείωμα, που γράφει "θυμήσου την Νταίζυ Άρμστρονγκ", το οποίο στην ουσία είναι και το κλειδί της υπόθεσης. Ο Πουαρό θυμάται την υπόθεση της απαγωγής και δολοφονίας της μικρής Νταίζυ Άρμστρονγκ, που είχε γίνει πριν δύο χρόνια στην Αμερική, μια υπόθεση που συγκλόνισε την κοινή γνώμη σε όλον τον κόσμο. Εγκέφαλος της σπείρας ήταν ο Λανφράνκο Κασσέττι, ο οποίος διέφυγε της σύλληψης και εξαφανίστηκε από την Αμερική μαζί με τα λύτρα. Ο Πουαρό συσχετίζει τον Ράτσετ με τον Κασσέττι, και φτάνει στο συμπέρασμα ότι κάποιος τον δολοφόνησε για να τον εκδικηθεί για την "υπόθεση Άρμστρονγκ". Έτσι, αρχίζει να ανακρίνει όλους τους επιβαίνοντες στο βαγόνι για το Καλαί, και στο τέλος ανακαλύπτει ότι όλοι τους με τον έναν ή τον άλλο τρόπο είχαν σχέση με την οικογένεια Άρμστρονγκ και άρα όλοι είναι ύποπτοι για τη δολοφονία του Ράτσετ.
Χαρακτήρες
Ηρακλής Πουαρό: ο διάσημος Βέλγος ντετέκτιβ
Κύριος Μπουκ: διευθυντής της σιδηροδρομικής γραμμής, φίλος του Πουαρό
Σάμιουελ Ράτσετ/Κασσέττι: Αμερικανός γκάνγκστερ
Δρ. Σταύρος Κωνσταντίνου: Έλληνας γιατρός
Έκτορ ΜακΚουίν: γραμματέας-διερμηνέας του κου Ράτσετ
Έντουαρντ Χένρυ Μάστερμαν: υπηρέτης του κου Ράτσετ
Πιερ Μισέλ: υπάλληλος του τραίνου, υπεύθυνος του βαγονιού για το Καλαί
Μαίρυ Ντέμπεναμ: νεαρή Βρετανίδα δασκάλα που επιστρέφει από τη Βαγδάτη στην πατρίδα της
Συνταγματάρχης Τζον Άρμπαθνοτ: Βρετανός στρατιωτικός που επίσης επιστρέφει στην Αγγλία
Νατάλια Ντραγκομίροφ: ηλικιωμένη Ρωσίδα πριγκίπισσα
Ρούντολφ Αντρένυι: Ούγγρος κόμης, διπλωματικός υπάλληλος
Ελένα Αντρένυι: σύζυγος του Κόμη
Χίλντεγκαρντ Σμιντ: Γερμανίδα καμαριέρα της πριγκίπισσας Ντραγκομίροφ
Γκρέτα Όλσσον: Σουηδέζα ιεραπόστολος στην Αφρική, πηγαίνει στην Αγγλία για να συγκεντρώσει χρήματα
Κάρολαϊν Μάρθα Χάμπαρντ: Αμερικανίδα διαζευγμένη πλούσια κυρία
Αντόνιο Φοσκαρέλλι: Ιταλοαμερικανός πωλητής αυτοκινήτων Ford
Σάιρους Χάρντμαν: ιδιωτικός ντετέκτιβ