En 1954, les U.S. Marshals Teddy Daniels et Chuck Aule débarquent pour enquêter sur la disparition d'une patiente d'un hôpital psychiatrique « haute sécurité », sur Shutter Island, une île au large de Boston. À leur arrivée, le docteur Cawley leur explique que cette patiente, Rachel Solando, a tué ses trois enfants en les noyant.
Lors de la recherche de Rachel, Teddy aperçoit un phare, déjà fouillé au dire de McPherson, le directeur adjoint. En interrogeant le personnel de l'hôpital, Teddy apprend que le psychiatre de Rachel, le docteur Sheehan, a quitté l'île le matin même. Il se voit de plus refuser l'accès aux fichiers du personnel médical. Pendant la nuit, il rêve de sa femme, Dolores Chanal, disparue dans un incendie deux ans plus tôt. Dans ce rêve, elle lui dit que Rachel est toujours sur l'île, tout comme Andrew Laeddis, le pyromane responsable de l'incendie qui l'a tuée.
Le lendemain, alors qu'il interroge les patients de la thérapie de groupe à laquelle participait Rachel, l'un d'entre eux lui enjoint de quitter l'île. Teddy avoue alors à Chuck le motif réel de sa visite sur l'île : prouver que l'on mène des expériences sur le cerveau des patients.